产业生鲜 | 免疫疗法、化疗与靶向药三分中国肝癌药天下

来源：研发客

作者：黄加南

       话说全球肝癌患者80万，中国独占40多万，我们面对这“半壁江山”，目前的治疗手段则是“三分天下”。目前，中国肝癌药治疗的一线疗法包括多激酶抑制剂（MKI）和化学疗法。近年来研究非常火热的PD-1单抗，在肝癌领域已开展多项免疫联合治疗的研究，其中B村客官百济神州的替雷利珠单抗已有临床研究进入II、III期，而恒瑞的卡瑞利珠单抗更是成为国内首个获批肝癌的PD-1单抗，对手术无法切除的患者，能否通过免疫联合治疗得到治愈的问题，备受关注。

中国肝癌药市场有待进一步挖掘，即将到来的免疫疗法与既有的化学疗法将一同满足更多肝癌患者的需求。

图一：一线疗法包括多激酶抑制剂和化学疗法

索拉非尼是最受欢迎的靶向疗法，但实际上对中国患者而言，它的有效性和安全性研究还有待提高。在分别针对亚洲和西方患者进行的两项Ⅲ期临床试验中（SHARP临床试验和Oriental临床试验），索拉非尼仅对西方患者显示了精湛的OS和TTP数据。

仑伐替尼由日本制药公司卫材开发，对亚洲患者具有出色的有效性数据，并且在中国也成功获得了医保报销，但遗憾的是其安全性数据不佳。幸运的是，纳武利尤单抗在有效性和安全性方面已显示出潜力（见图一）。

图二：主要产品将面临专利到期的挑战

总的来说，拜耳和卫材是中国肝癌药药市场领先者，其肝癌产品在去年第四季度的销售额大致相同。索拉非尼去年的销售额约为7.80亿元人民币，仑法替尼大约为8亿元，但这两个肝癌产品将在未来几年达到专利到期期限（见图二）。

对于纳武利尤单抗来说，2017年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）已批准其用于接受过索拉非尼治疗后的肝细胞癌（HCC）患者。今年3月，纳武利尤单抗与伊匹木单抗的联合治疗方案也获得了FDA批准用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者，成为全球首个且目前唯一的肝细胞癌双免疫疗法。

这两项获批都是基于一项开放标签、多列队、I/II期临床试验CheckMate -040的结果。据悉，在该临床试验中，中国人在内的亚洲患者占到近50%（46.7%）。结果显示，亚洲患者的疗效与全球患者无差别。据笔者分析，该药有望在中国获得肝癌适应症的批准，并发挥越来越重要的作用。

图三：肝癌流行人口约为54万

根据2015年《Cancer Statistics in China》 的统计，中国肝癌患者的年发病率为54.5万。由于平均患者生存期不到1年，并且死亡率接近发病率，因此我们可以假设肝癌流行人口等于发病率。另外，值得注意的是，中国肝癌患者的发病率约为0.04％，高于其他国家（见图三）。

图四：可治疗患者人口约为18万

我们可以进一步分析中国肝癌药市场的5年商业预测。根据 F Wang, et. al. (2019, International Journal of Environmental Research and Public Health) 的研究，中国肝癌患者发病率的估价年变化率为-0.200％。已诊断患者人口百分比估计为≈50％，可治疗患者人口百分比估计为≈67％。根据这一数据，可估计可治疗患者人口约为18万(见图四)。

图五：可治疗患者人口逐渐增加

尽管中国肝癌流行人口正以-0.200％的年速度缓慢减少，但我们预测，随着科学技术的发展，患者诊断百分比和患者治疗百分比将增加。因此，总的可治疗患者人口还是会缓慢增加。

图六：免疫疗法将未来十年稳健增长

目前，化学疗法在中国是所有癌症的主流治疗方法，但就肝癌领域来说，如果中国在2020年以后会批准相关免疫疗法上市，那化学疗法的市场份额将逐渐下降。不过，由于昂贵的治疗费用和低普及性，在最近的五年中，免疫疗法可能只占有有限的市场份额（见图六）。

图七：化疗在未来五年占据半壁江山

此一趋势也也可以用图片显示。由于价格优势，预计化学疗法仍将占据中国肝癌药市场一半的份额。然而，索拉非尼和仑法替尼的专利到期将使得相关原研药（多吉美和乐卫玛，不考虑仿制药）在接下来的几年中失去其主要市场（见图七）。

图八：PD-(L)1/CTLA4抑制剂是研发重点

此外，全球肝癌研发进展中还有不少值得关注的管线，其中的一部分可能会在未来打入中国肝癌药市场。根据J Dawkins & R Webster（2019, Nature Review Drug Discovery）所撰写的文章，可以筛选出8款处于临床Ⅱ期/Ⅲ期的肝癌药管线。

如我们所见，PD-1 / L1和CTLA4抑制剂是最受欢迎的肝癌药物研发方向（见图八）。主要参与者包括阿斯利康和诺华。去年11月在欧洲肿瘤内科学亚洲大会（ESMO-ASIA)的主席会议上，罗氏一项旨在评估PD-L1免疫抑制剂阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗用于治疗既往未接受过系统性治疗的不可切除的肝癌患者的研究——IMbrave 150 III期临床试验取得双终点阳性结果，备受业内关注。

本土公司中，据百济神州高级副总裁汪来博士介绍，该公司PD-1抗体替雷利珠单抗在肝癌患适应症中的开发，包括一项在2/ 3线肝细胞癌的Ⅱ期注册性单臂试验，以及替雷利珠单抗与索拉非尼头对头比较1线治疗肝细胞癌的Ⅲ期注册性临床研究。

图九：TT与AE数据指标有望得到改善

我们还可以看一下相关临床数据。正如之前提到的，已上市的抗肝癌药物通常会引起严重的3/4级不良反应。与此相比，Durvalumab和Capmatinib在安全性方面显示出极大的改善。Bavituximab具有相对较好的TTP，但我们可能还需要进一步的数据以得出有关其有效性的结论（见图九）。

结论

在中国，肝癌的切除率很低，80%的患者诊断时已为中晚期。即使是早期肝癌，切除后的复发率较高，5年复发率高达50%。中国肝癌药市场有待进一步挖掘，即将到来的免疫疗法与既有的化学疗法将一同满足更多肝癌患者的需求。

肝癌药物的发展迥异于肺癌、乳腺癌，在索拉菲尼之后一直处于沉寂状态。一线药物包括索拉非尼和仑伐替尼，有效率相对有限，肝癌的一线治疗需求远未被满足。直到2017年，抗血管生成药物和免疫单抗相继迎来了大爆发，在临床治疗中增添了更多的选择。

近年来研究非常火热的PD-1单抗，在肝癌领域已经开展了多项免疫联合治疗的研究，尤其是对于手术无法切除的患者，能否通过免疫联合治疗得到治愈的问题，令研发人员和临床研究者努力寻觅答案。

特别值得一提的是，国产药方面，恒瑞的PD-1卡瑞利珠单抗今年3月正式获得国家药品监督管理局的批准，用于接受过索拉非尼治疗和（或）含奥沙利害系统化疗的晚期肝癌治疗，成为国内首个获批肝癌的PD-1单抗，意味着中国肝细胞癌治疗进入了肿瘤免疫时代。目前，免疫治疗虽尚未进入肝癌一线治疗，但随着相关研究的进展，我们期待其可以作为肝癌一线治疗新选择，为更多肝癌患者带来福音，因此我们期待PD-1单抗在肝癌治疗中能够取得好的结果。

而靶向疗法尽管覆盖的患者人口份额在1～2成左右，但依然值得积极探索研究。眼下，原研药正面临专利到期的困境，亟待仿制药进入市场、为患者带来更多选择。

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